很多老年人的现状可以用“人已老，病来找”这句话来概括，大家熟知的“三高”等疾病已成为常见病、高发病，通过按时服用药物和检查也能做到较好的控制，几乎不影响正常生活。近年来，老年恶性血液病患者的人数逐年增加[1]。老年患者相较于其他年龄段的患者，体质相对更差，耐受化疗的能力不理想。同时，多数老人患有其他系统基础疾病，治疗上也更棘手，并且在治疗过程中更易发生并发症。因此，许多老人会担心，如果罹患恶性血液病，是否就意味着“大限将至”？
老年恶性血液病的范围较广泛，包括急慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等；临床上常表现为疲乏、消瘦、食欲减退、骨痛、肝脾和淋巴结肿大等，且易发生感染、出血的情况。随着规范化诊疗的推进、以 BTK 抑制剂等为代表的突破性疗法和创新药物的不断涌现，许多恶性血液病已成为控制率及治愈率较高的肿瘤之一[2]。通过合理用药和长期随访管理，部分恶性血液病患者也可以像高血压、糖尿病等慢性病患者一样，实现高质量的带病长生存。今天，我们就以这两种专注于老年人的血液肿瘤：慢性淋巴细胞白血病（以下简称“慢淋”）和套细胞淋巴瘤（以下简称“套淋”）为例，和大家讲解目前的主要治疗手段和预后。
BTK 抑制剂开启血液肿瘤治疗新时代
我国慢淋的发病率为0.54/10万[3]， 套淋尚无完整的发病率数据，约占中国所有非霍奇金淋巴瘤（NHL） 病例的 2-6%[4]（慢淋和套淋均为 NHL的一种亚型）。针对这两类疾病，老年人是高发人群，中位发病年龄为60-70岁，男性发病率高于女性[4][5]，而老年血液肿瘤患者通常合并高血压、冠心病等慢性疾病，极大影响了治疗的耐受性以及方案选择，预后情况远低于预期。故这两类淋巴瘤都需要老年人格外警惕。
专家普遍认为，对于慢淋，现在如果用上合适的治疗和药物，患者的生存期可以与正常人没有太大差别。慢淋作为惰性淋巴瘤，不同患者的临床病程和预后异质性较大。如首诊时部分患者疾病呈现惰性状态，可以等待观察暂不治疗，在后续随访中若出现治疗指征时则需要治疗；还有一部分患者疾病呈侵袭性，需立刻治疗。
慢淋的治疗演变经历化疗、免疫化疗，现已进入以 BTK 抑制剂为代表的靶向治疗时代。化疗主要是用化学药物来抑制肿瘤的增殖，所用药物具有一定毒性，会无差别损伤正常和肿瘤细胞，引起多种不良反应和副作用。而免疫化疗是指在化疗的基础上，加上例如单克隆抗体等免疫治疗的药物，以进一步结合疗效，提高肿瘤控制效果。靶向治疗是指针对已经明确的致癌位点，使用不同的靶向药物来阻断癌细胞的信号传导，阻碍癌细胞生长，其全身副反应小，作用精准、效果优越。BTK 抑制剂主要通过抑制肿瘤细胞复制和转移所需的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的活性发挥抗癌作用。
针对慢淋的一线治疗，临床上的普遍观点是应根据 TP53 缺失和（或）突变、年龄及身体状态对患者进行分层治疗，但总体来说，国内外指南均一致优先推荐接受 BTK 抑制剂的治疗。针对复发/难治性慢淋患者的二线治疗，不论患者状态，国内外指南同样优先推荐以 BTK 抑制剂为基础的方案。
套淋兼具惰性和侵袭性淋巴瘤的特点，但套淋整体侵袭性较高，异质性大，根据分类不同，只有 10-15% 的患者呈惰性[6]。惰性即类似于慢淋，疾病进展缓慢，可以采用“观察和等待”策略，可以长达数年无需治疗。而进展迅速的侵袭性套淋，化疗有效维持时间短，复发率高，中位总生存期为 4-5 年，生存时间 10 年以上的仅占 8%[7]，常规化疗 5 年生存率< 30%[8]。
就其治疗而言，由于患者多数为老年人，不能耐受传统化疗的毒性，且尽管套淋患者对初始治疗敏感，但复发率很高，因此 BTK 抑制剂已成为套淋二线及后续治疗的首选方案[9]。在中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南（2022）中， BTK 抑制剂已被列入复发/难治性套淋患者的 Ⅰ 级推荐。此外， 中国抗癌协会最新发布的《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国指南（2022年版）》也将 BTK 抑制剂列入了复发/难治性套淋患者的挽救性治疗优选方案推荐。
坚持长期治疗，安全性不容忽视
BTK 抑制剂改变了血液肿瘤的治疗格局，患者已从期待“活得长久”逐渐升级为“活得长久，活得更好”。值得注意的是，慢淋和套淋虽然远不及其他恶性肿瘤那么可怕，但疾病进展以及长期用药、不间断治疗等，给患者带来的痛苦也不容忽视。而评估患者的长期生活质量及心理负担，重视 BTK 抑制剂长期治疗过程中的不良事件，特别是房颤等心血管事件风险逐渐成为临床医生关注的重点问题。2021 年中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中国慢性淋巴细胞白血病工作组牵头发起的《中国慢性淋巴细胞白血病诊疗现状白皮书》显示，临床上，因不良事件导致治疗中止率最高达到33%，而医生因房颤中断/终止 BTK 抑制剂的发生率高达70.6%。
此外，BTK 抑制剂作为一款小分子靶向药，除了对靶向分子（即 BTK 靶点）有作用，对其他一些结构比较类似的蛋白（即其他非目标基因靶点），也可能会有一些作用，这就是所谓的“脱靶效应”。一旦药物发生脱靶效应，会导致药物的副作用增加。因此，恶性血液病患者在和医生就具体的靶向治疗方案进行沟通时，也要充分考虑具体药物脱靶效应相关的不良事件发生率。由此可见，患者需要充分重视自己的基础疾病评估，在医生的指导下高效筛查房颤等心血管高风险，合理优选兼具疗效和安全性的治疗药物，并长期监测生活质量，才能真正实现更长久生存和更优质生活。
声明：仅供疾病教育时参考使用，不用于任何推广目的。如有疑问请咨询医疗卫生专业人士。
1、 Liu W, Liu J, Song-Y, Wang X, Mi L, CaiC, Zhao D, Wang L, Ma J, Zhu J. Burden of lymphoma in China, 1990-2019: an analysis of the global burden of diseases, injuries, and risk factors study 2019. Aging (Albany NY). 2022 Apr 10:14(undefined). doi: 10.18632/aging.204006. Epub ahead of print. PMID: 35398840.
2、Oiffier b, et al. blood. 2010;116(12):2040-2045.
3、 Ko, Bor-Sheng et al. “Epidemiolog-y, treatment patterns and survival of chronic lymphocytic leukaemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL) in Taiwan, 2006-2015.” International journal of clinical practice vol. 75,8 (2021): e14258. doi:10.1111/ijcp.14258
4、 Yoon DH, et al. Treatment of mantle cell lymphoma in Asia: a consensus paper from the Asian Lymphoma Study Group. Journal of Hematolog-y & Oncolog-y. 2020; 13(21)
5、 Yi S, Qiu L, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2019 . pii: S2152-2650(19)32099-3
6、临床血液学杂志 2016, v.29；No.201(03) 424-427
7、 AmJ Hematol. 2017 Aug;92(8):806-813.
8、McKay,P., Leach, M., et al. (2012). Br J Haematol. 159(4): 405-26.
9、Dreyling M, et al. Leuk Lymphoma. 2018 Aug;59(8):1814-1828
